歡迎您,來到5號(hào)網(wǎng)!
時(shí)間:2016-04-11 09:24:38 編輯:本站整理 5068
Opdivo(nivolumab)是一種上市不久的全新藥品 ,對(duì)于使用這種藥品的患者,因?yàn)楹芏嗳说恼f明書并不是中文版的,所以都非常迷惑藥品 的基本使用信息,以下為大家整理這款藥品的使用說明書2014年第一版和使用說明書2015年第三版資料。
批準(zhǔn)日期: 2014年12月22日;公司:施貴寶公司、
FDA批準(zhǔn)Opdivo為晚期黑色素瘤
[FDA]授權(quán)加速批準(zhǔn)Opdivo(nivolumab),
FDA的藥品評(píng)價(jià)和研究中心血液學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品室主任Richard Pazdur,醫(yī)學(xué)博士說:“Opdivo是自2011年被FDA批準(zhǔn)的第七個(gè)新黑色素瘤藥物 ?!薄案鶕?jù)我們腫瘤免疫學(xué)和分子學(xué)通路增加了解繼續(xù)發(fā)展和批準(zhǔn)新穎治療正在改變對(duì)嚴(yán)重和危及生命疾病治療范式?!?/p>
對(duì)黑色素瘤其他FDA-批準(zhǔn)的治療包括易普利姆瑪(2011),聚乙二醇干擾素α-2b(2011),威羅菲尼[vemurafenib](2011),達(dá)拉非尼[dabrafenib](2013),曲美替尼[trametinib](2013)和pembrolizumab(2014)。Opdivo正在比處方藥用戶收費(fèi)目標(biāo)日期2015年3月30日提前3個(gè)月被批準(zhǔn),這個(gè)日期是監(jiān)管局計(jì)劃完成其申請(qǐng)審評(píng)的日期。
FDA授權(quán)Opvido突破性治療指定,優(yōu)先審評(píng)和孤兒產(chǎn)品指定
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf
這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請(qǐng)參閱OPDIVO完整處方資料。
OPDIVO(nivolumab)注射液,為靜脈使用
美國(guó)初次批準(zhǔn):2014
適應(yīng)證和用途
OPDIVO是一個(gè)人程序死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體適用為the 治療of患者有不能切除貨轉(zhuǎn)移黑色素瘤和易普利姆瑪[ipilimumab]和,如BRAF V600突變陽性,一種BRAF抑制劑后疾病進(jìn)展。
這個(gè)適應(yīng)癥是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)批準(zhǔn)可能取決于驗(yàn)證和在驗(yàn)證試驗(yàn)中臨床獲益的描述。(1,14)
劑量和給藥方法
每2周歷時(shí)60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg。.(2.1)
劑型和規(guī)格
注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中 (3)
禁忌證
無。(4)
免疫介導(dǎo)不良反應(yīng):根據(jù)反應(yīng)嚴(yán)重程度給予糖皮質(zhì)激素。(5.1,5.2,5.3,5.4,5.6)
⑴ 免疫介導(dǎo)肺炎:對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命肺炎永久終止。(5.1)
⑵ 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎:不給對(duì)中度或嚴(yán)重和對(duì)危及生命結(jié)腸炎永久終止。(5.2)
⑶ 免疫介導(dǎo)肝炎:監(jiān)視對(duì)肝功能中變化。對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素升高永久終止。(5.3)
⑷ 免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全:監(jiān)視在腎功能中變化。對(duì)中度不給和對(duì)嚴(yán)重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5.4)
⑸ 免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn):監(jiān)視甲狀腺功能變化。需要時(shí)開始甲狀腺激素替代。(5.5)
⑹ 胚胎胎兒毒性:可能致胎兒危害。忠告對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和使用有效避孕。(5.7,8.1,8.3)
最常見不良反應(yīng)(≥20%)是皮疹。(6.1)
報(bào)告懷疑不良反應(yīng),聯(lián)系Bristol-Myers Squibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
在特殊人群中使用
⑴ 哺乳:終止哺乳。(8.2)
OPDIVO(nivolumab)是適用為有不能切除貨轉(zhuǎn)移黑色素瘤和易普利姆瑪和,如BRAF V600突變陽性,一種BRAF抑制劑患者后疾病進(jìn)展的治療[見臨床研究(14)]。
這個(gè)適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性在加速批準(zhǔn)下被批準(zhǔn)。對(duì)這個(gè)適應(yīng)證的繼續(xù)可能取決于驗(yàn)證和在驗(yàn)證試驗(yàn)中臨床獲益的描述。
2.1 推薦劑量
OPDIVO的推薦劑量是每2周歷時(shí)60分鐘靜脈輸注給予3 mg/kg直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。
2.2 劑量調(diào)整
對(duì)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)無劑量調(diào)整建議。
對(duì)任何以下不給OPDIVO:
●2級(jí)肺炎[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)]
●2或3級(jí)結(jié)腸炎[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)]
●谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)或谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)大于正常上限(ULN)3和至5倍或總膽紅素大于ULN 1.5和直至3倍[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)]
● 肌酐大于ULN 1.5和至6倍或大于基線1.5倍[見警告和注意事項(xiàng)(5.4)]
● 任何其他嚴(yán)重或3級(jí)治療t-相關(guān)不良反應(yīng)[見警告和注意事項(xiàng)(5.6)]
患者其不良反應(yīng)恢復(fù)至0-1級(jí)恢復(fù)OPDIVO。
對(duì)以下任何永久終止OPDIVO:
● 任何危及生命或4級(jí)不良反應(yīng)
● 3或4級(jí)肺炎[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)]
● 4級(jí)結(jié)腸炎[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)]
● AST或ALT大于ULN 5倍或總膽紅素大于ULN 3倍[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)]
● 肌酐大于ULN 6倍[見警告和注意事項(xiàng)(5.4)]
● 任何嚴(yán)重或3級(jí)治療-相關(guān)不良反應(yīng)復(fù)發(fā)
● 不能減低皮質(zhì)激素劑量至10 mg或潑尼松[prednisone]的更低或等同物在12周內(nèi)每天
● 持久2或3級(jí)治療-相關(guān)不良反應(yīng)在OPDIVO末次劑量12周內(nèi)不恢復(fù)至0-1級(jí)
2.3 制備和給藥
給藥前肉眼觀察藥物產(chǎn)品溶液對(duì)顆粒物質(zhì)和變色。OPDIVO是清晰至乳白,無色至淺黃色溶液。如小瓶溶液除了少許半透明至白色蛋白樣顆粒遺棄為霧,是變色,或含外來顆粒物質(zhì)。不要搖動(dòng)小瓶。
制備
● 抽吸需要容積的OPDIVO和轉(zhuǎn)移至靜脈容器。
● 用或0.9%氯化鈉注射液,USP或或5%葡萄糖注射液,USP稀釋OPDIVO以制備一個(gè)輸注有最終濃度范圍從1 mg/mL至10 mg/mL。
● 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動(dòng)。
● 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。
輸注的貯存
產(chǎn)品不含防腐劑。在配制后貯存OPDIVO輸注或:
● 在室溫從制備后不超過4小時(shí)。這包括室溫貯存在IV容器輸注和為輸注給予時(shí)間或
● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)從輸注制備時(shí)不超過24小時(shí)
不要凍結(jié)。
給藥
通過靜脈線歷時(shí)60分鐘給予輸注含一個(gè)無菌,無防腐劑,低蛋白結(jié)合在線濾膜(孔大小0.2 ?m至1.2 ?m)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。結(jié)束輸注時(shí)沖洗靜脈線。
注射液:40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液在一次用小瓶中。
4 禁忌證
無。
5.1 免疫介導(dǎo)肺炎
用OPDIVO治療發(fā)生嚴(yán)重肺炎或間質(zhì)性肺病,包括致命病例。跨越臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)有實(shí)體腫瘤患者574例,接受OPDIVO患者發(fā)生致命性免疫介導(dǎo)肺炎0.9%(5/574)。在試驗(yàn)1中未發(fā)生致命性肺炎病例;所有五例致命性病例1例患者)。
在試驗(yàn)1中,接受OPDIVO患者發(fā)生肺炎,包括間質(zhì)性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無。免疫介導(dǎo)肺炎,被定義為需要使用皮質(zhì)激素和無明確另外病因,接受OPDIVO患者發(fā)生 2.2%(6/268):1例有3級(jí)和5例有2級(jí)肺炎。對(duì)6例至發(fā)作中位時(shí)間為2.2個(gè)月(范圍:25天-3.5個(gè)月)。在2例患者中,在為其他理由終止OPDIVO后肺炎被診斷,而2級(jí)肺炎導(dǎo)致中斷或在其余4例患者永久終止OPDIVO。所有6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量每天);在所有6例患者用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)肺炎改善至0或1級(jí)。有2例有2級(jí)肺炎患者完全解決(被定義為用皮質(zhì)激素完成改善至0級(jí))和再開始用OPDIVO無肺炎復(fù)發(fā)。
監(jiān)視患者肺炎體征和癥狀。對(duì)2級(jí)或更大肺炎給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同物,接著皮質(zhì)激素逐漸減小。對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))肺炎永久終止OPDIVO和對(duì)中度(2級(jí))肺炎不給OPDIVO直至解決[見劑量和給藥方法(2.2)]。
5.2 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎
在試驗(yàn)1中,接受OPDIVO患者21%(57/268)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎和接受化療患者為18%(18/102)。 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎,被定義為需要使用皮質(zhì)激素與無明確另外病因,接受OPDIVO患者發(fā)生2.2%(6/268):5例患者有3級(jí)和1例患者有2級(jí)結(jié)腸炎。免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎從開始OPDIVO至發(fā)作中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍:1-6個(gè)月)。在3例患者中,在為其他理由終止OPDIVO后被診斷結(jié)腸炎,而在其余3例患者中,2或3級(jí)結(jié)腸炎導(dǎo)致中斷或永久終止OPDIVO。這些5/6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)在皮質(zhì)激素逐漸減小前共中位時(shí)間1.4個(gè)月(范圍:3天-2.4個(gè)月)。第6例患者對(duì)另外免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)繼續(xù)用開始的低劑量皮質(zhì)激素。在5例患者中用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎改善至0級(jí),包括1例有3級(jí)結(jié)腸炎患者在完全解決后再開始(被定義為皮質(zhì)激素完成改善至0級(jí))無結(jié)腸炎另外事件。1例患者2級(jí)結(jié)腸炎正在進(jìn)行。
對(duì)免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎監(jiān)視患者。給予糖皮質(zhì)激素 劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量接著對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))結(jié)腸炎逐漸減小皮質(zhì)激素。對(duì)中度(2級(jí))結(jié)腸炎超過5天時(shí)間給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day 潑尼松等同量接著逐漸減小皮質(zhì)激素;如盡管皮質(zhì)激素開始惡化或無改善,增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對(duì)2或3級(jí)免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎不給OPDIVO。對(duì)4級(jí)結(jié)腸炎或?qū)?fù)發(fā)性結(jié)腸炎再開始用OPDIVO永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)]。
5.3 免疫介導(dǎo)肝炎
在試驗(yàn)1中,在OPDIVO-治療組當(dāng)與化療-治療組比較,肝測(cè)試異常發(fā)生率增加有AST增加(28%相比12%),堿性磷酸酶(22%相比13%),ALT(16%相比5%),和總膽紅素(9%相比0)。免疫介導(dǎo)肝炎,被定義為需要皮質(zhì)激素和無明確另外病因,發(fā)生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者:2例患者有3級(jí)和1例患者有2級(jí)肝炎。至發(fā)作時(shí)間為開始OPDIVO后97,113,和86天。在1例患者中,在為其他理由終止OPDIVO后被診斷肝炎。在2例患者中,不給OPDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。在皮質(zhì)激素開始415天內(nèi)肝測(cè)試改善至1級(jí)。在2例患者中免疫介導(dǎo)肝炎解決和隨皮質(zhì)激素繼續(xù)沒有復(fù)發(fā);第三例患者死于有持久肝炎疾病進(jìn)展。2例患者有3級(jí)肝炎再開始OPDIVO解決和,在1例患者中,3級(jí)免疫介導(dǎo)肝炎 復(fù)發(fā)導(dǎo)致永久終止OPDIVO。
治療前和期間定期對(duì)異常肝測(cè)試監(jiān)視患者。對(duì)2級(jí)或更大轉(zhuǎn)氨酶升高,有或無總膽紅素同時(shí)升高給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對(duì)中度(2級(jí))不給OPDIVO和對(duì)嚴(yán)重(3級(jí))或危及生命(4級(jí))免疫介導(dǎo)肝炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。
5.4 免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全
在試驗(yàn)1中,在OPDIVO-治療組當(dāng)與化療-治療組比較(13%相比9%)有肌酐升高發(fā)生率增加。2或3級(jí)免疫介導(dǎo)腎炎或腎功能不全(被定義為肌酐增加2級(jí),需要皮質(zhì)激素,和無明確另外病因) OPDIVO開始后分別在3.5和6個(gè)月發(fā)生0.7%(2/268)患者。在兩例患者OPDIVO都永久終止;兩例都接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。免疫介導(dǎo)腎炎解決和在1例中繼續(xù)皮質(zhì)激素沒有復(fù)發(fā)。在1例患者中正在腎功能不全。
治療前和期間定期監(jiān)視患者對(duì)升高的血清肌酐。給予糖皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量對(duì)危及生命(4級(jí))血清肌酐升高接著皮質(zhì)激素逐漸減小和永久終止OPDIVO。對(duì)嚴(yán)重( 3級(jí))或中度(2級(jí))血清肌酐升高,不給OPDIVO和給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼松等同量接著逐漸減小皮質(zhì)激素;如惡化或無改善發(fā)生,增加皮質(zhì)激素劑量至1至2 mg/kg/day 潑尼松等同量和永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。
5.5 免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)
在試驗(yàn)1中,其中患者在基線和試驗(yàn)期間評(píng)價(jià)甲狀腺功能,接受OPDIVO患者1或2級(jí)甲狀腺功能減退發(fā)生8%(21/268)和102例接受化療患者沒有。至發(fā)作中位時(shí)間為2.5個(gè)月(范圍:24 天-11.7個(gè)月)。17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左旋甲狀腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受隨后OPDIVO給藥同時(shí)繼續(xù)接受左旋甲狀腺素。
接受OPDIVO患者1或2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生3%(8/268)和接受化療患者為1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發(fā)作中位時(shí)間為1.6個(gè)月(范圍:0-3.3個(gè)月)。4/5例患者有1級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)和2/3例患者有2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)有記錄的甲狀腺功能亢進(jìn)解決;所有3例患者對(duì)2級(jí)甲狀腺功能亢進(jìn)接受醫(yī)療處理。
治療前和治療期間定期監(jiān)視甲狀腺功能。對(duì)甲狀腺功能減退給予激素替代治療。為控制甲狀腺功能亢進(jìn)開始醫(yī)學(xué)處理。對(duì)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)沒有OPDIVO劑量調(diào)整對(duì)建議。
5.6 其他免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)
可能發(fā)生其他臨床上顯著免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)。OPDIVO治療終止后可能發(fā)生免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)。
在試驗(yàn)1中OPDIVO-治療患者發(fā)生以下臨床上顯著免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)低于1%:胰腺炎,葡萄膜炎,脫髓鞘,自身免疫神經(jīng)病變,腎上腺皮質(zhì)功能不全,和面部和外展神經(jīng)麻痹。
跨越OPDIVO臨床試驗(yàn)給予劑量3 mg/kg和10 mg/kg被鑒定以下附加臨床上顯著,免疫介導(dǎo)不良反應(yīng):垂體炎,糖尿病酮癥酸中毒,垂體機(jī)能減退,Guillain-Barré綜合癥,和肌無力綜合癥。
對(duì)任何懷疑對(duì)免疫介導(dǎo)不良反應(yīng),除外其他原因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度,不給OPDIVO,給予高劑量皮質(zhì)激素,和如適當(dāng),開始激素替代。改善至1級(jí)或更低,開始皮質(zhì)激素逐漸減小和繼續(xù)逐漸減小超過至少1個(gè)月。在皮質(zhì)激素逐漸減小完成后根據(jù)事件嚴(yán)重程度考慮再開始OPDIVO [見劑量和給藥方法(2.2)]。
5.7 胚胎胎兒毒性
根據(jù)其作用機(jī)制和來自動(dòng)物研究數(shù)據(jù),當(dāng)給予妊娠婦女OPDIVO可能致胎兒危害。在動(dòng)物生殖研究中,對(duì)食蟹猴從器官形成期開始至分娩給予nivolumab導(dǎo)致流產(chǎn)增加和嬰兒早產(chǎn)死亡。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后至少5個(gè)月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
在說明書其他節(jié)內(nèi)更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng):
● 免疫介導(dǎo)肺炎[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)]
● 免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)]
● 免疫介導(dǎo)肝炎[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)]
● 免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全[見警告和注意事項(xiàng)(5.4)]
● 免疫介導(dǎo)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)[見警告和注意事項(xiàng)(5.5)]
● 其他免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)[見警告和注意事項(xiàng)(5.6)]
6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的,臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
在警告和注意事項(xiàng)節(jié)描述數(shù)據(jù)和在試驗(yàn)1中以下反映對(duì)OPDIVO暴露,一項(xiàng)隨機(jī)化,開放試驗(yàn)其中370例有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者每2周接受OPDIVO 3 mg/kg(n=268)或研究者選擇的化療(n=102),或氮烯咪胺[dacarbazine]1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用[見臨床研究(14)]。在OPDIVO-治療患者中位暴露時(shí)間是5.3個(gè)月(范圍:1天-13.8+個(gè)月)與中位8劑(范圍:1至31)和在化療治療患者為 2個(gè)月(范圍:1天-9.6+個(gè)月)。在這個(gè)正在進(jìn)行試驗(yàn)中,24%患者接受OPDIVO共大于6個(gè)月和3%患者接受OPDIVO共大于1年。
在574例納入在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)有實(shí)體腫瘤患者每2周接受OPDIVO劑量0.1至10 mg/kg,還評(píng)價(jià)臨床上顯著不良反應(yīng)??缭秸谶M(jìn)行臨床試驗(yàn)免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)報(bào)告被補(bǔ)充[見警告和注意事項(xiàng)(5.1,5.6)]。
在試驗(yàn)1中,患者用易普利姆瑪治療后和,如BRAF V600突變陽性,一個(gè)BRAF抑制劑曾記錄疾病進(jìn)展。試驗(yàn)排除患者有自身免疫疾病,以前易普利姆瑪-相關(guān)4級(jí)不良反應(yīng)(除了對(duì)內(nèi)分泌病)或3級(jí)易普利姆瑪-相關(guān)不良反應(yīng)沒有解決或在開始事件12周內(nèi)被不適當(dāng)?shù)乜刂疲颊哂星闆r需要用皮質(zhì)激素全身慢性治療(>10 mg每天潑尼松等同量)或其他免疫抑制藥物,對(duì)乙型或丙型肝炎測(cè)試陽性,和一個(gè)HIV病史。
在OPDIVO組和化療組研究人群特征是相似:66%男性,中位年齡59.5歲,98%白種人,基線 ECOG體能狀態(tài)0(59%)或1(41%),74%有M1c期疾病,73%有皮膚黑色素瘤,11%有粘膜黑色素瘤,對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移疾病73%接受兩次或更多以前治療,和18%有腦轉(zhuǎn)移。在OPDIVO組有更多患者在基線時(shí)升高的LDH(51%相比38%)。
在9%患者對(duì)不良反應(yīng)OPDIVO被終止。26%接受OPDIVO患者有對(duì)一種不良反應(yīng)藥物延遲。接受OPDIVO患者41%發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。接受OPDIVO患者42%發(fā)生3和4級(jí)不良反應(yīng)。報(bào)告最頻發(fā)3和4級(jí)不良反應(yīng)在2%至較低于5%患者接受OPDIVO 是腹痛,低鈉血癥,谷草轉(zhuǎn)氨酶增加,和脂肪酶增加。
表1總結(jié)發(fā)生至少10%OPDIVO-治療患者。最常見不良反應(yīng)(在至少20%患者報(bào)道)不良反應(yīng)是皮疹。
用OPDIVO治療患者小于10%其他臨床上重要不良反應(yīng)是:
心臟疾?。菏倚孕穆墒С?/p>
眼疾?。汉缒そ逘铙w炎
一般疾病和給藥部位情況:感染-相關(guān)反應(yīng)
調(diào)查:淀粉酶增加,脂肪每增加
神經(jīng)系統(tǒng)疾病:眩暈,外周和感覺神經(jīng)病變
皮膚和皮下組織疾?。簞兠撔云ぱ?,多形性紅斑,白癜風(fēng),銀屑病。
6.2 免疫原性
如同所有治療性蛋白,存在免疫原性潛能。
在281例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治療患者和可評(píng)價(jià)對(duì)存在抗產(chǎn)品抗體,24例患者(8.5%)用一種電化學(xué)發(fā)光(ECL)分析對(duì)治療-出現(xiàn)抗-產(chǎn)品抗體測(cè)試陽性。在兩例患者(0.7%)檢測(cè)到中和抗體。根據(jù)群體藥代動(dòng)力學(xué)和暴露-反應(yīng)分析沒有與抗-產(chǎn)品結(jié)合抗體發(fā)展改變的藥代動(dòng)力學(xué)圖形或毒性圖形證據(jù)。
抗體形成的檢測(cè)是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外,在某個(gè)分析中觀察到抗體陽性發(fā)生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學(xué),樣品處置,采樣時(shí)間,同時(shí)藥物,和所患疾病。因?yàn)檫@些理由,比較對(duì)OPDIVO抗體發(fā)生率與其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。
未曾用OPDIVO進(jìn)行正式藥代動(dòng)力學(xué)藥物-藥物相互作用研究。
8.1 妊娠
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
根據(jù)其作用機(jī)制[見臨床藥理學(xué)(12.1)]和來自動(dòng)物研究,當(dāng)給予妊娠婦女OPDIVO可致胎兒危害[見臨床藥理學(xué)(12.1)]。在動(dòng)物生殖研究中,在器官形成期開始至分娩給予nivolumab至食蟹猴導(dǎo)致流產(chǎn)增加和早產(chǎn)嬰兒死亡[見數(shù)據(jù)]。人IgG4已知跨越胎盤屏障和nivolumab是一種免疫球蛋白G4(IgG4);因此,nivolumab有潛力可從母親傳遞到發(fā)育中的胎兒。在妊娠第二和第三個(gè)三個(gè)月期間OPDIVO的效應(yīng)可能更大。藥物相關(guān)聯(lián)風(fēng)險(xiǎn)沒有可供利用的人數(shù)據(jù)。忠告妊娠婦女對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
不知道對(duì)適應(yīng)證人群主要出生缺陷和流產(chǎn)背景風(fēng)險(xiǎn);但是,在美國(guó)一般人群臨床上認(rèn)可的妊娠主要出生缺陷的背景風(fēng)險(xiǎn)為2-4%和流產(chǎn)為15-20%。
數(shù)據(jù)
動(dòng)物數(shù)據(jù)
PD-1/PD-L1通路的中央功能是通過維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受性保存妊娠。在鼠類妊娠模型中PD-L1信號(hào)的阻斷曾顯示破壞對(duì)胎兒耐受性和增加胎兒丟失。在器官形成期開始至分娩接受每周2次,在nivolumab暴露水平較高于在臨床劑量3 mg/kg的nivolumab(根據(jù)AUC)觀察到9和42 倍間猴中評(píng)價(jià)nivolumab對(duì)圍產(chǎn)期(產(chǎn)前和產(chǎn)后)發(fā)育的影響。Nivolumab給予導(dǎo)致一個(gè)非-劑量-相關(guān)增加自發(fā)性流產(chǎn)和增加新生猴死亡。根據(jù)其作用機(jī)制,胎兒暴露于nivolumab可能增加發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病風(fēng)險(xiǎn)或改變正常免疫反應(yīng)和在PD-1敲除小鼠曾報(bào)道免疫介導(dǎo)疾病。在用nivolumab處理的食蟹猴的活存嬰猴(18/32與媒介物暴露嬰猴11/16比較),在6個(gè)月產(chǎn)后期自始至終沒有明顯畸形和對(duì)神經(jīng)行為,免疫學(xué)或臨床病理學(xué)參數(shù)影響。
8.2 哺乳
風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)
不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物,包括抗體被排泄在人乳汁和因?yàn)椴溉閶雰簛碜設(shè)PDIVO嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛能,忠告婦女用OPDIVO治療期間終止哺乳。
8.3 生殖潛能女性和男性
避孕
根據(jù)其作用機(jī)制,當(dāng)給予妊娠婦女時(shí)OPDIVO可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性,用OPDIVO 治療期間和OPDIVO末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕。
8.4 兒童使用
尚未在兒童患者中確定OPDIVO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
OPDIVO的臨床研究沒有包括充分?jǐn)?shù)量年齡65歲和以上患者以確定他們的反應(yīng)是否不同于較年輕患者。在試驗(yàn)1中,隨機(jī)化至OPDIVO 272例患者,35%患者為65歲或以上和15%為75歲或以上。
8.6 腎受損
根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,在有腎受損患者無劑量調(diào)整建議[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。
8.7 肝受損
根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析,對(duì)有輕度肝受損患者無劑量調(diào)整建議。尚未在有中度或嚴(yán)重肝受損患者中研究OPDIVO[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。
沒有用OPDIVO藥物過量的資料。
Nivolumab是一個(gè)人單克隆抗體阻斷PD-1及其配體,PD-L1和PD-L2間相互作用。Nivolumab是一種IgG4 kappa免疫球蛋白有計(jì)算的分子質(zhì)量146 kDa。
OPDIVO是一種無菌,無防腐劑,無熱原,清晰至乳白色,無色至至淺黃色的液體含光(少許)顆粒。OPDIVO注射液為靜脈輸注以一次用小瓶中供應(yīng),每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg,甘露醇(30 mg),噴替酸(0.008 mg),聚山梨醇80(0.2 mg),氯化鈉(2.92 mg),檸檬酸鈉二水合物(5.88 mg),和 注射用水,USP??赡芎}酸和/或氫氧化鈉調(diào)整pH至6。
12.1 作用機(jī)制
PD-1配體,PD-L1和PD-L2,與T細(xì)胞發(fā)現(xiàn)PD-1受體的結(jié)合,抑制T-細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。在有些腫瘤發(fā)生PD-1配體的上調(diào)和通過這個(gè)通路信號(hào)可能對(duì)腫瘤活性T-細(xì)胞免疫監(jiān)視的抑制作用有貢獻(xiàn)。Nivolumab是一種人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體結(jié)合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用,釋放PD-1通路-介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用,包括抗-腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因型小鼠腫瘤模型中,阻斷PD-1活性導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)減低。
12.3 藥代動(dòng)力學(xué)
在患者中跨越劑量范圍0.1至20 mg/kg作為一個(gè)單劑量或作為多劑量OPDIVO每2或3周給予研究nivolumab的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)。根據(jù)一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析利用來自909例患者數(shù)據(jù),幾何均數(shù)(變異系數(shù)%[CV%])清除率(CL)為9.5 mL/h(49.7%),在穩(wěn)態(tài)時(shí)分布容積幾何均數(shù)(Vss)是8.0 L(30.4%),而消除半衰期(t1/2)幾何均數(shù)為26.7天(101%)。當(dāng)在3 mg/kg每2周給予時(shí),在12周時(shí)達(dá)到nivolumab的穩(wěn)態(tài)濃度,而全身積蓄約3-倍。在跨越劑量范圍0.1至10 mg/kg給予每2周The exposure 對(duì)nivolumab的暴露與劑量正比例地增加。
特殊人群:利用數(shù)據(jù)來自909例患者根據(jù)一項(xiàng)群體PK分析,nivolumab的清除率隨體重增加支持基于體重劑量。群體PK分析提示以下因子對(duì)nivolumab清除率沒有臨床上重要影響:年齡(29 至87歲),性別,種族,基線LDH,PD-L1表達(dá),腫瘤類型,腫瘤大小,腎受損,和輕度肝受損。
腎受損:通過在有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313),中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140),或嚴(yán)重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)腎受損患者中一項(xiàng)群體PK分析評(píng)價(jià)腎受損對(duì)nivolumab的影響。發(fā)現(xiàn)有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的清除率無臨床上重要差別[見特殊人群中使用(8.6)]。
肝受損:在有輕度肝受損(總膽紅素[TB]低于或等于正常上限[ULN]和AST大于ULN或TB低于ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一項(xiàng)群體PK分析評(píng)價(jià)肝受損對(duì)nivolumab清除率的影響。發(fā)現(xiàn)在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的清除率無臨床上重要差別。未曾在有中度(TB大于 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或嚴(yán)重肝受損(TB大于ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[見特殊人群中使用(8.7)]。
13.1 癌發(fā)生,突變發(fā)生,生育力受損
未進(jìn)行研究評(píng)估nivolumab對(duì)致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進(jìn)行生育力研究。在猴中1-個(gè)月和3-個(gè)月重復(fù)給藥毒理學(xué)研究,在雄性和雌性生殖器官無令人注目影響;但是,在這些研究大多數(shù)動(dòng)物沒有性成熟。
13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)
在動(dòng)物模型中,PD-1信號(hào)的抑制作用增加有些感染嚴(yán)重程度和增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠與野生型對(duì)照比較表現(xiàn)出明顯減低活存,它與在這些動(dòng)物中細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)相關(guān)。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染后活存減低.
試驗(yàn)1是一項(xiàng)多中心,開放試驗(yàn)隨機(jī)化(2:1)有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者選擇的化療,或單藥氮烯咪胺1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用?;颊弑灰笥杏没蛞灼绽番敽停鏐RAF V600突變陽性,一個(gè)BRAF抑制劑治療后疾病進(jìn)展。試驗(yàn)排除患者有自身免疫疾病,醫(yī)療情況需要全身免疫抑制,眼黑色素瘤,活動(dòng)性腦轉(zhuǎn)移,或易普利姆瑪-相關(guān)4級(jí)不良反應(yīng)病史(除了對(duì)內(nèi)分泌疾病)或易普利姆瑪相關(guān)3級(jí)不良反應(yīng)沒有解決或開始事件12周內(nèi)被不是當(dāng)?shù)乜刂?。?duì)第一年隨機(jī)化9周,然后每6周,其后每12周進(jìn)行腫瘤評(píng)估。
在試驗(yàn)1中,在一項(xiàng)單臂,無對(duì)比藥,計(jì)劃單中期分析第一個(gè)120例患者接受OPDIVO評(píng)價(jià)療效和患者的最小隨訪時(shí)間為6個(gè)月。在這個(gè)人群中主要療效結(jié)局測(cè)量由盲態(tài)獨(dú)立中央評(píng)審利用實(shí)體腫瘤中反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)和反應(yīng)時(shí)間驗(yàn)證客觀反應(yīng)率(ORR)。
在120例用OPDIVO治療患者中,中位年齡為58歲(范圍:25-88),65%患者是男性,98%是白種人,而ECOG PS為0(58%)或1(42%)。疾病特征為M1c疾病(76%),BRAF V600突變陽性(22%),升高的LDH(56%),腦轉(zhuǎn)移病史(18%),和對(duì)轉(zhuǎn)移疾病2種或更多以前全身治療(68%)。
ORR為32%(95%可信區(qū)間:23,41),OPDIVO-治療患者中由4例完全緩解和34例部分緩解組成。有反應(yīng)的38例患者中,33例患者(87%)已正在反應(yīng)有時(shí)間范圍從2.6+至10+個(gè)月,其中包括13例患者站在反應(yīng)6個(gè)月或更長(zhǎng)。
在有和無BRAF V600突變陽性-黑色素瘤患者都有客觀反應(yīng)。
OPDIVO?(nivolumab)可得到如下:
冰箱2°C至8°C(36°F-46°F)下貯存OPDIVO。用前在原始包裝避光保護(hù)OPDIVO。不要凍結(jié)或搖動(dòng)。
忠告患者閱讀FDA-批準(zhǔn)的患者說明書(用藥指南)。
告知患者免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能需要皮質(zhì)激素治療和中斷或OPDIVO的終止,包括:
●肺炎:忠告患者對(duì)任何咳嗽,胸痛,或氣短新或惡化立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。
●結(jié)腸炎:忠告患者對(duì)腹瀉或嚴(yán)重腹痛立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)]。
●肝炎:忠告患者對(duì)黃疸,嚴(yán)重惡心或嘔吐,右腹痛,昏睡,或易瘀傷或出血立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)]。
●腎炎和腎功能不全:忠告患者對(duì)腎炎的體征和癥狀包括尿輸出減低,尿中血,腳踝腫脹,無食欲,和腎功能不全任何其他癥狀立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)(5.4)]。
●甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn):忠告患者對(duì)甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進(jìn)體征和癥狀立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)(5.5)]。
忠告患者保持按計(jì)劃約定血工作或其他實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的重要性[見警告和注意事項(xiàng)(5.3,5.4,5.5,5.6)]。
忠告有生殖潛能女性對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)和已知或懷疑妊娠告知其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(xiàng)(5.7),特殊人群中使用(8.1)].
忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后共至少5個(gè)月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.3)]。
忠告婦女當(dāng)用OPDIVO時(shí)不要哺乳[見特殊人群中使用(8.2)]。
相關(guān)文章
熱門文章
ahc水乳適合什么年齡段?ahc b5玻尿酸水乳適合多大年齡?
佰草世家為什么下架了?佰草世家騙局曝光
煙酰胺對(duì)皮膚的作用 煙酰胺的副作用和禁忌
精華水怎么用 精華水的正確使用順序
春雨面膜的功效與作用 春雨面膜有什么效果
牛油果里面為什么變黑了?牛油果里面有黑色纖維能吃嗎
jayjun櫻花水光面膜三部曲怎么用 水光櫻花三部曲面膜怎么樣
2018國(guó)產(chǎn)護(hù)膚品排行榜前十名 國(guó)產(chǎn)水乳排行榜前十
樂敦cc美容液怎么用?樂敦cc美容液使用步驟
素顏霜對(duì)皮膚有傷害嗎?素顏霜對(duì)皮膚的傷害大嗎?
凍干粉對(duì)皮膚有什么用 凍干粉早晚都能用嗎
雅詩蘭黛小棕瓶精華真假辨別 8張圖輕松認(rèn)出假貨
5H跟帖
體育總局局長(zhǎng)公布中國(guó)奧運(yùn)目標(biāo) 東京奧運(yùn)會(huì)2021賽程
久坐會(huì)得精索靜脈曲張嗎 久坐會(huì)腎虛嗎
久坐會(huì)導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)嗎 久坐會(huì)導(dǎo)致輸卵管堵塞嗎
久坐有什么方法改善 久坐會(huì)得婦科病嗎
久坐是指多長(zhǎng)時(shí)間 久坐有哪些風(fēng)險(xiǎn)
久坐的人對(duì)身體的危害是什么 久坐的人適合喝什么茶
久坐腰椎疼痛怎么緩解 久坐腰椎疼痛是什么原因
精選文章
猜你喜歡
網(wǎng)站簡(jiǎn)介|網(wǎng)絡(luò)營(yíng)銷|法律聲明|友情鏈接|聯(lián)系我們|意見反饋
Copyright ? 2012 - 2015 5h.com All Rights Reserved 5號(hào)健康網(wǎng)版權(quán)所有 鄂ICP備15005143號(hào)-3
提示:本站信息僅供參考,不能作為診斷及醫(yī)療的依據(jù);請(qǐng)謹(jǐn)慎參閱,本站不承擔(dān)由此引起的法律責(zé)任。本網(wǎng)站敬告網(wǎng)民:身體若有不適,請(qǐng)及時(shí)到醫(yī)院就診。
所有文章來自互聯(lián)網(wǎng) 如有異議 請(qǐng)與本站聯(lián)系 本站為非贏利性網(wǎng)站 不接受任何贊助和廣告
網(wǎng)友評(píng)論僅供其表達(dá)個(gè)人看法,并不表明5h立場(chǎng)。