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Opdivo(nivolumab)使用說明書2015年第三版FDA的藥品評價和研究中心中血液學(xué)和腫瘤產(chǎn)品室主任說：“關(guān)于PD-1/PD-L1通路及其在肺癌以及其他腫瘤類型中效應(yīng)仍很多東西需要學(xué)習，” “雖然Opdivo 在某些非-小細胞肺癌患者顯示一個總體生存獲益，它似乎在一個患者的腫瘤PD-L1的較高表達預(yù)測那些最可能獲益?！?突破性治療指定和優(yōu)先審
這些重點不包括安全和有效使用OPDIVO所需所有資料。請參閱OPDIVO完整處方資料。
OPDIVO(nivolumab)注射液，為靜脈使用
美國初次批準：2014最近重大修改-紅色為修改部分
適應(yīng)證和用途(1) 10/2015
劑量和給藥方法(2) 10/2015
警告和注意事項(5) 10/2015
適應(yīng)證和用途OPDIVO是一個人程序死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體適用為治療：
⑴有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤
①作為單藥在易普利姆瑪[ipilimumab]后疾病進展的患者和如BRAF V600突變陽性，一個 BRAF抑制劑。(1.1)
②在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中與易普利姆瑪聯(lián)用。(1.1)
這個適應(yīng)癥是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性加速批準下被批準。對這個適應(yīng)證的繼續(xù)批準可能取決于驗證和在驗證試驗中臨床獲益的描述。
⑵ 在用或基于鉑化療后有進展患者中轉(zhuǎn)移非-小細胞肺癌。有EGFR或ALK基因組腫瘤畸變患者對這些畸變對接受OPDIVO以前用FDA-批準的治療應(yīng)有疾病進展。(1.2)劑量和給藥方法歷時60分鐘靜脈輸注給予。
⑴ 不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤
①OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)
②OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：OPDIVO 1 mg/kg，接著在相同天用易普利姆瑪，每3周共4劑，然后OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.1)
⑵ 轉(zhuǎn)移非-小細胞肺癌
OPDIVO 3 mg/kg每2周.(2.2)劑型和規(guī)格注射液:40 mg/4 mL和100 mg/10 mL溶液在一次性小瓶中(3)
禁忌證無。(4)
警告和注意事項
⑴?
⑵?
① OPDIVO作為單藥：對中度不給和對嚴重或危及生命結(jié)腸炎永久終止。(5.2)
② OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：對中度不給和對嚴重或危及生命結(jié)腸炎永久終止。(5.2)
⑶?
⑷ 免疫-介導(dǎo)內(nèi)分泌?。簩χ卸炔唤o和對嚴重或危及生命垂體炎永久終止， 對中度不給和對嚴重或危及生命腎上腺功能不全永久終止。監(jiān)視甲狀腺功能，如需要時開始甲狀腺激素替代。(5.4)
⑸免疫介導(dǎo)腎炎和腎功能不全：監(jiān)視在腎功能中變化。對中度不給和對嚴重或危及生命血清肌酐升高永久終止。(5.4)
⑹ 免疫-介導(dǎo)皮炎：對嚴重或危及生命皮炎永久終止。(5.6)
⑺ 免疫-介導(dǎo)腦炎：監(jiān)視神經(jīng)功能變化。對新開始中度至嚴重神經(jīng)學(xué)體征或癥狀不給和對免疫-介導(dǎo)腦炎永遠終止。(5.7)
⑻胚胎胎兒毒性：可能致胎兒危害。忠告對胎兒潛在風險和使用有效避孕。(5.10，8.1，8.3)
不良反應(yīng)在有黑色素瘤患者最常見不良反應(yīng)(≥20%)是：
⑴ OPDIVO作為單藥：皮疹.(6.1)
⑵ OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：皮疹，瘙癢，頭痛，嘔吐，和結(jié)腸炎。(6.1)
在有轉(zhuǎn)移非-小細胞肺癌患者最常見不良反應(yīng)(≥20%)是疲乏，肌肉骨骼痛，食欲減退，咳嗽，和便秘。(6.1)報告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Bristol-Myers Squibb電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
在特殊人群中使用?
完整處方資料1 適應(yīng)證和用途
1.1?
這個適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性在加速批準下被批準。對這個適應(yīng)證的繼續(xù)可能取決于驗證和在驗證試驗中臨床獲益的描述。
● OPDIVO，與易普利姆瑪聯(lián)用，是適用為有BRAF V600野生型患者的治療不能切除或轉(zhuǎn)移 黑色素瘤[見臨床研究(14.1)].
這個適應(yīng)證是根據(jù)腫瘤反應(yīng)率和反應(yīng)的持久性在加速批準下被批準。對這個適應(yīng)證的繼續(xù)可能取決于驗證和在驗證試驗中臨床獲益的描述。1.2 轉(zhuǎn)移非-小細胞肺癌OPDIVO?(nivolumab)是適用為轉(zhuǎn)移非-小細胞肺癌(NSCLC)用基于鉑化療或后有進展的治療?；颊哂蠩GFR或ALK基因組腫瘤畸變對這些畸變以前對接受OPDIVO對FDA-批準的治療應(yīng)有疾病進展[見臨床研究(14.2)]。2 劑量和給藥方法
2.1對黑色素瘤推薦劑量●OPDIVO的推薦劑量作為單藥給予是3 mg/kg給藥作為歷時60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進展或不可接受毒性。
●OPDIVO的推薦劑量是1 mg/kg給予為一個歷時60分鐘靜脈輸注，接著易普利姆瑪在相同天，每3周共4劑[見臨床研究(14.1)]。OPDIVO隨后推薦劑量，作為單藥，是3 mg/kg作為一個歷時60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進展或不可接受毒性。
開始前復(fù)習對易普利姆瑪完整處方資料。2.2對NSCLC推薦劑量OPDIVO的推薦劑量是3 mg/kg給予作為一個歷時60分鐘靜脈輸注每2周直至疾病進展或不可接受毒性。
2.3 劑量調(diào)整表1中提供為治療調(diào)整指導(dǎo)原則。對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進沒有劑量調(diào)整建議。
輕度或中度輸注反應(yīng)患者中斷或減慢輸注速率。嚴重或危及生命輸注反應(yīng)患者終止OPDIVO。
當OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用給藥，如不給OPDIVO，也應(yīng)不給易普利姆瑪。2.4 制備和給藥給藥前視力觀察藥物產(chǎn)品溶液有無顆粒物質(zhì)和變色。OPDIVO是清澈至乳白色，無色至淺-黃色溶液。如溶液呈云霧，變色或含外源性顆粒物質(zhì)除少許透明-至-白色，蛋白樣顆粒遺棄小瓶。不要搖晃小瓶。
制備
● 抽吸需要容積的OPDIVO和轉(zhuǎn)移至靜脈容器。
● 用或0.9%氯化鈉注射液，USP或或5%葡萄糖注射液，USP稀釋OPDIVO以制備一個輸注有最終濃度范圍從1 mg/mL至10 mg/mL。
● 輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動。
● 遺棄OPDIVO的部分使用小瓶或空小瓶。
輸注的貯存
產(chǎn)品不含防腐劑。在配制后貯存OPDIVO輸注或：
● 在室溫從制備后不超過4小時。這包括室溫貯存在IV容器輸注和為輸注給予時間或
● 在冰箱在2°C至8°C(36°F-46°F)從輸注制備時不超過24小時
不要凍結(jié)。
給藥
通過靜脈線歷時60分鐘給予輸注含一個無菌，無防腐劑，低蛋白結(jié)合在線濾膜(孔大小0.2 μm至1.2 μm)。不要在相同靜脈線共同給予其他藥物。
結(jié)束輸注時沖洗靜脈線。
當與易普利姆瑪聯(lián)用給藥首先輸注OPDIVO，接著在相同天易普利姆瑪。對各輸注使用分開輸注袋和濾器。
3 劑型和規(guī)格注射液：在一次用小瓶中40 mg/4 mL(10 mg/mL)和100 mg/10 mL(10 mg/mL)溶液。
4 禁忌證無。
5 警告和注意事項
5.1 免疫-介導(dǎo)肺炎用OPDIVO治療發(fā)生嚴重肺炎或間質(zhì)性肺病，被定義為需要皮質(zhì)激素使用和無明確病因，包括致命病例，發(fā)生隨OPDIVO治療?？缬蚺R床試驗經(jīng)驗有試聽腫瘤接受OPDIVO作為單藥，致死性免疫-介導(dǎo)肺炎發(fā)生在0.5%(5/978)患者。所有5例致死性病例發(fā)生在一項劑量-發(fā)現(xiàn)研究用OPDIVO劑量1 mg/kg(3例患者)，3 mg/kg(2例患者)，和10 mg/kg(2例患者)。
跨越臨床試驗經(jīng)驗在188例有黑色素瘤患者接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用，在試驗4(n=94)和一項另外劑量-發(fā)現(xiàn)研究(n=94)，0.5%(1/188)患者發(fā)生致命性免疫-介導(dǎo)肺炎。在試驗4中有6例另外患者死亡異常呼吸發(fā)現(xiàn)沒有解決。用放射影像監(jiān)視患者肺炎體征和癥狀。對2級或更大肺炎給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同物，接著皮質(zhì)激素錐形減小。對嚴重(3級)或危及生命(4級)肺炎永久終止OPDIVO和對中度(2級)肺炎不給OPDIVO直至解決[見劑量和給藥方法(2.2)]。
黑色素瘤
在試驗1中，接受OPDIVO患者發(fā)生肺炎，包括間質(zhì)性肺病3.4%(9/268)和接受化療102例患者無免疫介導(dǎo)肺炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和無明確另外病因，接受OPDIVO患者發(fā)生 2.2%(6/268)：1例有3級和5例有2級肺炎。對6例至發(fā)作中位時間為2.2個月(范圍：25天-3.5個月)。在2例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后肺炎被診斷，而2級肺炎導(dǎo)致中斷或在其余4例患者永久終止OPDIVO。所有6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量每天)；在所有6例患者用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)肺炎改善至0或1級。有2例有2級肺炎患者完全解決(被定義為用皮質(zhì)激素完成改善至0級)和再開始用OPDIVO無肺炎復(fù)發(fā)。
在試驗4中，肺炎，包括間質(zhì)性肺疾病，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者10%(9/94)發(fā)生和of接受易普利姆瑪患者2.2%(1/46)發(fā)生。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者6%(6/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)肺炎：5級(n=1)，3級(n=2)和2級(n=3)肺炎，6病例發(fā)生中位時間為2.5個月(范圍：1.3 至4.6個月)。有致命性肺炎患者中，OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用的終止后對另一種免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)事件被診斷；該患者在末次劑量后多于30天死于肺炎。其余5例患者劑量中斷或永久終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。所有6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素。在5例有2或3級肺炎患者免疫-介導(dǎo)肺炎完全解決。對一例患者有2級肺炎完全解決后再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用，而肺炎沒有再復(fù)發(fā)。
NSCLC在試驗3中，在3.4%(10/287)接受OPDIVO患者發(fā)生肺炎，包括間質(zhì)性肺病。這10例患者中，有5例患者有3級，2例患者有2級，和3例患者有1級免疫-介導(dǎo)肺炎。發(fā)病中位時間為7.2個月(范圍：2.7至13.1個月)。所有5例患者有3級和1/2例患者有2級肺炎接受高劑量皮質(zhì)激素和永久終止OPDIVO;這2/7被放射影像紀錄肺炎完全解決。有2級肺炎一例患者曾暫時不給OPDIVO，接受低劑量皮質(zhì)激素，經(jīng)歷完全解決和被再治療無肺炎復(fù)發(fā)。
5.2 免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素與無明確另外病因?qū)W。監(jiān)視患者結(jié)腸炎體征和癥狀。給予糖皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量接著對嚴重(3級)或危及生命(4級)結(jié)腸炎錐形減小。對中度(2級)結(jié)腸炎超過5天時間給予糖皮質(zhì)激素在劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼松等同量接著逐漸減??；如盡管用皮質(zhì)激素開始惡化或無改善，增加劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。當作為單藥給予，對2或3級免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎不給OPDIVO。對危及生命4級結(jié)腸炎或?qū)?fù)發(fā)性結(jié)腸炎再開始用OPDIVO永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)]。
當與易普利姆瑪聯(lián)用給予時，對中度結(jié)腸炎(2級) 不給OPDIVO.對嚴重或危及生命(3或4級)結(jié)腸炎或用再治療OPDIVO結(jié)腸炎復(fù)發(fā)永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)].
黑色素瘤
在試驗1中，接受OPDIVO患者21%(57/268)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎和接受化療患者為18%(18/102)。接受OPDIVO患者發(fā)生2.2%(6/268)：5例患者有3級和1例患者有2級結(jié)腸炎。免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎從開始OPDIVO至發(fā)作中位時間為2.5個月(范圍：1-6個月)。在3例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷結(jié)腸炎，而在其余3例患者中，2或3級結(jié)腸炎導(dǎo)致中斷或永久終止OPDIVO。這些5/6例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)在皮質(zhì)激素逐漸減小前共中位時間1.4個月(范圍：3天-2.4個月)。第6例患者對另外免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)繼續(xù)用開始的低劑量皮質(zhì)激素。在5例患者中用皮質(zhì)激素免疫介導(dǎo)結(jié)腸炎改善至0級，包括1例有3級結(jié)腸炎患者在完全解決后再開始(被定義為皮質(zhì)激素完成改善至0級)無結(jié)腸炎另外事件。1例患者2級結(jié)腸炎正在進行。
在試驗4中，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者57%(54/94)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎和接受易普利姆瑪患者46%(21/46)。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者33%(31/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎：1例患者有4級，16患者有3級，9例患者有2級，和5例患者有1級結(jié)腸炎。發(fā)病中位時間為1.4個月(范圍：6.1天至5.3個月)。在17 例患者中免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎導(dǎo)致永久終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。13/31?；颊呓邮芨邉┝科べ|(zhì)激素共中位時間1.2個月(范圍：1天至6個月)和11例接受英利昔單抗[infliximab]。在30例患者中用免疫抑制藥物治療后解決免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎。4例有2級免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎患者經(jīng)歷完全解決后再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。在試驗4中，有3例患者死亡免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎沒有解決。
NSCLC
在試驗3，接受OPDIVO患者17%(50/287)發(fā)生腹瀉或結(jié)腸炎。2.4%(7/287)患者發(fā)生免疫-介導(dǎo)結(jié)腸炎：3例患者有3級，2例患者有2級，和2例者有1級。這7例患者發(fā)病中位時間為2.7個月(范圍：4周至19個月)。所有7例患者接受皮質(zhì)激素，這些6/7例接受高劑量皮質(zhì)激素共中位時間2.9周(范圍：1周至2.1個月)。一例患者有3級結(jié)腸炎永久終止OPDIVO。所有7例患者經(jīng)歷完全解決。5/7例患者完全性解決后再治療沒有腹瀉或結(jié)腸炎復(fù)發(fā)。5.3 免疫-介導(dǎo) 肝炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)肝炎，被定義為需要使用皮質(zhì)激素和無明確另外病因。治療前和期間定期對異常肝測試監(jiān)視患者。對2級或更大轉(zhuǎn)氨酶升高，有或無總膽紅素同時升高給予糖皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松等同量。對中度(2級)不給OPDIVO和對嚴重(3級)或危及生命(4級)免疫介導(dǎo)肝炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.2)和不良反應(yīng)(6.1)]。
黑色素瘤
在試驗1中，在OPDIVO-治療組當與化療-治療組比較，肝測試異常發(fā)生率增加有AST增加(28%相比12%)，堿性磷酸酶(22%相比13%)，ALT(16%相比5%)，和總膽紅素(9%相比0)。發(fā)生在1.1%(3/268)接受OPDIVO患者：2例患者有3級和1例患者有2級肝炎。至發(fā)作時間為開始OPDIVO后97，113，和86天。在1例患者中，在為其他理由終止OPDIVO后被診斷肝炎。在2例患者中，不給OPDIVO。所有這些3例患者接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松等同量)。在皮質(zhì)激素開始415天內(nèi)肝測試改善至1級。在2例患者中免疫介導(dǎo)肝炎解決和隨皮質(zhì)激素繼續(xù)沒有復(fù)發(fā)；第三例患者死于有持久肝炎疾病進展。2例患者有3級肝炎再開始OPDIVO解決和，在1例患者中，3級免疫介導(dǎo)肝炎 復(fù)發(fā)導(dǎo)致永久終止OPDIVO。
在試驗4中，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者15%(14/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)肝炎：3例患者有4級，9例患者有3級，和2例患者有2級肝炎。至發(fā)病中位時間為2.8個月(范圍：3周至5.7個月)。5例患者由于肝炎終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。13/例14患者接受高劑量皮質(zhì)激素和3例接受霉酚酸[mycophenolic acid]。9例患者發(fā)生完全解決(被定義為隨皮質(zhì)激素完成改進至0級)。4例再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者中3例復(fù)發(fā)或肝炎惡化和1例用皮質(zhì)激素改進。
NSCLC
在試驗3中，1例(0.3%)患者7.8個月的OPDIVO暴露后發(fā)生免疫-介導(dǎo)肝炎，暫時不給OPDIVO和高劑量皮質(zhì)激素治療后事件解決。OPDIVO的恢復(fù)后免疫-介導(dǎo)肝炎復(fù)發(fā)，導(dǎo)致永久終止。5.4 免疫-介導(dǎo)內(nèi)分泌病垂體炎
用OPDIVO治療可能發(fā)生垂體炎。監(jiān)視患者垂體炎的體征和癥狀。對中度(2級)或更大垂體炎給予皮質(zhì)激素在劑量1 mg/kg/day潑尼松當量。對中度(2級)或嚴重(3級)不給OPDIVO和對危及生命(4級)垂體炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者13%(12/94)發(fā)生垂體炎：2例患者有3級和10例患者有2級垂體炎。至發(fā)病的中位時間2.9個月(范圍：1.4至5.5個月)。10例患者接受皮質(zhì)激素，包括有3級垂體炎患者。對8例沒有造成垂體炎惡化患者再開始OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。4例患者正在繼續(xù)用皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)功能不全
用OPDIVO治療可能發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。治療期間和后監(jiān)視患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的體征和癥狀。對嚴重(3級)或危及生命(4級)腎上腺皮質(zhì)功能不全給予皮質(zhì)激素在劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當量。對中度(2級)不給OPDIVO和對嚴重(3級)或危及生命(4級)腎上腺皮質(zhì)功能不全永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用9%(8/94)患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全：3例患者有3級，4例患者有2級，和一例患者有1級腎上腺皮質(zhì)功能不全。至發(fā)病的中位時間3個月(范圍：1.2至5.6個月)。再一例患者中3級腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致終止OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。其余事件治療終止各發(fā)生，除了2例其中OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用被再開始和沒有導(dǎo)致復(fù)發(fā)。三例患者接受高劑量皮質(zhì)激素。六例患者經(jīng)歷腎上腺皮質(zhì)功能不全的解決，其中3例仍用皮質(zhì)激素。在試驗1和3(n=555)，1%的OPDIVO-治療患者發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不全。
甲狀腺功能減退和甲狀腺功能亢進
用OPDIVO治療可能發(fā)生甲狀腺疾病。治療前和期間定期監(jiān)視甲狀腺功能。對甲狀腺功能減退給予激素-替代治療。為甲狀腺功能亢進的控制開始醫(yī)藥處理。對甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進沒有OPDIVO的推薦劑量調(diào)整。
黑色素瘤
在試驗1，其中患者在基線和試驗期間評價對甲狀腺功能，接受OPDIVO患者8%(21/268)發(fā)生1級或2甲狀腺功能減退和102例接受化療患者沒有。至發(fā)病的中位時間2.5個月(范圍：24天至11.7個月)。17/21例有甲狀腺功能減退患者接受左甲狀腺素[levothyroxine]。15/17例患者接受 隨后OPDIVO給藥同時繼續(xù)接受左甲狀腺素。
在試驗1，接受OPDIVO患者3%(8/268)發(fā)生1級或2甲狀腺功能亢進和接受化療患者1%(1/102)。OPDIVO-治療患者至發(fā)病中位時間為1.6個月(范圍：0至3.3個月)。4/5例患者有1級甲狀腺功能亢進和2/3例患者有2級甲狀腺功能亢進曾紀錄甲狀腺功能亢進解決; 所有3例患者對2級甲狀腺功能亢進接受醫(yī)療處理。
在試驗4中，其中患者被評價基線和試驗期間甲狀腺功能，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者19%(18/94)發(fā)生甲狀腺功能減退。所有嚴重程度是1級或2除了一例患者經(jīng)歷3級自身免疫甲狀腺炎。至發(fā)病的中位時間2.1個月(范圍：1天至4.7個月)。2例患者接受高劑量皮質(zhì)激素。16/18例患者接受左甲狀腺素替代治療。在一例患者甲狀腺功能減退完全解決允許終止左甲狀腺素。 13/16例患者接受隨后OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用同時繼續(xù)接受左甲狀腺素。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者2.1%(2/94)發(fā)生1級甲狀腺功能亢進。對兩例至發(fā)病時間是3周。兩例患者甲狀腺功能亢進都解決無需醫(yī)療處理和兩例隨后發(fā)生甲狀腺功能減退。
NSCLC
在試驗3中，接受OPDIVO患者7%(20/287)發(fā)生1級或2級甲狀腺功能減退，包括甲狀腺炎和接受多西他賽患者為0%(0/268)，同時接受OPDIVO中17%患者發(fā)生升高的TSH和接受多西他賽患者為5%。甲狀腺功能減退/甲狀腺炎的至發(fā)病中位時間為2.9個月(范圍：1.4至11.8個月)。所有20利患者接受左甲狀腺素。2例患者接受皮質(zhì)激素; 其中一例接受高劑量皮質(zhì)激素。在一例患者甲狀腺功能減退完全解決。三例患者由于甲狀腺功能減退/甲狀腺炎暫時地不給OPDIVO；沒有患者由于甲狀腺功能減退/甲狀腺炎終止OPDIVO。
1.4%(4/287)患者發(fā)生1級或2級甲狀腺功能亢進。至發(fā)病的中位時間2個月(范圍：4.1周至2.8個月)。2/4例患者接受他巴唑[methimazole]和一例患者還接受用高劑量皮質(zhì)激素治療。所有4例患者經(jīng)歷完全解決。5.5 免疫-介導(dǎo)腎炎和腎功能不全用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)腎炎，被定義為腎功能不全或≥2級肌酐增加，需要皮質(zhì)激素，和無明確另外病因。治療前和期間定期監(jiān)視患者升高的血清肌酐。對中度(2級)或嚴重(3級)升高的血清肌酐不給OPDIVO，和給予皮質(zhì)激素劑量0.5至1 mg/kg/day潑尼松當量接著皮質(zhì)激素錐形減小。如惡化或未發(fā)生改善，增加皮質(zhì)激素劑量至1至2 mg/kg/day潑尼松當量和永久終止OPDIVO。對危及生命(4級)升高的血清肌酐永久終止OPDIVO和給予皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當量接著皮質(zhì)激素錐形減小[見劑量和給藥方法(2.3)和不良反應(yīng)(6.1)]。
黑色素瘤
在試驗1中，在OPDIVO-治療組與化療-治療組比較升高的肌酐發(fā)生率增加(13%相比9%)。OPDIVO開始后2或3級免疫-介導(dǎo)腎炎或腎功能不全發(fā)生0.7%(2/268)患者分別在3.5和6個月 。在兩者患者OPDIVO被永久終止；兩者都接受高劑量皮質(zhì)激素(至少40 mg潑尼松當量)。在一例患者免疫-介導(dǎo)腎炎解決和繼續(xù)皮質(zhì)激素沒有復(fù)發(fā)。一例患者腎功能不全正在進行。
在試驗4中，2.1%(2/94)患者中發(fā)生2級或更高免疫-介導(dǎo)腎炎或腎功能不全。至發(fā)病時間分別為1.3周和6.7個月。用皮質(zhì)激素和不給OPDIVO這些患者之一免疫-介導(dǎo)腎功能不全解決，而第二例患者死于持續(xù)腎功能不全。
NSCLC
在試驗3中，在0.3%(1/287)患者發(fā)生免疫-介導(dǎo)腎功能不全(2級)。在這個患者至至發(fā)病時間為1.5個月?；颊哂谰媒K止OPDIVO，接受高劑量皮質(zhì)激素，和經(jīng)歷完全解決。5.6 免疫-介導(dǎo)皮炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)皮炎。監(jiān)視患者皮炎。對嚴重(3級)或危及生命(4級)皮炎給予皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當量。對嚴重(3級)皮炎不給OPDIVO和對危及生命(4級)皮炎永久終止OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者37%(35/94)發(fā)生免疫-介導(dǎo)皮炎：6例患者有3級，10例患者有2級，和19例患者有1級皮炎。至發(fā)病的中位時間2.4周(范圍：1天至6.5個月)。6例患者有3級皮炎中，4例接受全身皮質(zhì)激素，4例OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用不給然后再開始沒有導(dǎo)致高-級別皮炎復(fù)發(fā)，和所有已解決至0或1級與無進一步需要全身皮質(zhì)激素。在29例有1級或2皮炎患者中，6例接受全身皮質(zhì)激素和2例不給OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。35患者沒有由于免疫-介導(dǎo)皮炎終止治療。在試驗1(n=268)，皮炎的發(fā)生率為21%；3或4級皮炎的發(fā)生率為0.4%。在試驗3中，接受OPDIVO患者6%(17/287)發(fā)生免疫-介導(dǎo)皮炎。在4例患者(1.4%)發(fā)生3級皮炎其中一例終止治療。5.7 免疫-介導(dǎo)腦炎用OPDIVO治療可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)腦炎。有新-發(fā)病中度至嚴重神經(jīng)學(xué)體征或癥狀患者中不給OPDIVO和評價除外感染或中度至嚴重神經(jīng)學(xué)惡化的其他原因。評價可能包括，但不限于，咨詢神經(jīng)學(xué)家，腦MRI，和腰穿，如除外其他病因?qū)W，對患者有免疫-介導(dǎo)腦炎給予皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松當量，接著皮質(zhì)激素錐形減小。對免疫-介導(dǎo)腦炎永久終止 OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
跨越接受OPDIVO作為單藥或與易普利姆瑪聯(lián)用8490例患者臨床研究，低于1%患者被鑒定為有腦炎。在試驗3，在一例患者(0.3%)接受OPDIVO后7.2個月的暴露發(fā)生致命的邊緣葉腦炎。OPDIVO被終止；被給予皮質(zhì)激素。
5.8 其他免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)可能發(fā)生其他臨床上顯著免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)。終止OPDIVO治療后可能發(fā)生免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)。對任何懷疑免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)，排除其他原因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴重程度，永久終止或不給OPDIVO，給予高劑量皮質(zhì)激素，和如適當，開始激素-替代治療。改進至1級或更低，開始皮質(zhì)激素錐形減小和繼續(xù)錐形減小歷時至少1個月。皮質(zhì)激素錐形減小完成后根據(jù)事件嚴重程度考慮再開始OPDIVO[見劑量和給藥方法(2.3)]。
在試驗1和3(n=555)低于2%的OPDIVO-治療患者發(fā)生以下臨床上顯著的免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：葡萄膜炎，胰腺炎，外展神經(jīng)麻痹，脫髓鞘，風濕性多肌痛，和自身免疫性神經(jīng)病。在試驗4中，用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療1%患者發(fā)生以下另外免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：Guillain-Barré綜合征和垂體機能減退。
跨越臨床試驗OPDIVO作為單藥給予劑量3 mg/kg和10 mg/kg被鑒定以下另外臨床意義免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：面神經(jīng)麻痹，運動失調(diào)，血管炎，糖尿病酮癥酸中毒，和肌無力綜合征。
跨越OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用臨床試驗，被鑒定以下另外臨床意義免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)：葡萄膜炎，結(jié)節(jié)病，十二指腸炎，胰腺炎，和胃炎。
5.9 輸注反應(yīng)在OPDIVO作為單藥臨床試驗<1%患者曾報道嚴重輸注反應(yīng)。在試驗3，接受OPDIVO患者1%(3/287)發(fā)生2級輸注反應(yīng)。在試驗4，接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者3%(3/94)發(fā)生2級輸注反應(yīng)。有嚴重或危及生命輸注反應(yīng)患者終止OPDIVO。有輕度或中度輸注反應(yīng)患者中斷或減慢輸注速率。5.10 胚胎胎兒毒性根據(jù)其作用機制和來自動物研究數(shù)據(jù)，當給予妊娠婦女OPDIVO可能致胎兒危害。在動物生殖研究中，對食蟹猴從器官形成期開始至分娩給予nivolumab導(dǎo)致流產(chǎn)增加和嬰兒早產(chǎn)死亡。忠告妊娠婦女對胎兒潛在風險。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后至少5個月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.1，8.3)]。
6 不良反應(yīng)在說明書其他節(jié)更詳細討論以下不良反應(yīng)。
● 免疫-介導(dǎo)肺炎[見警告和注意事項(5.1)]
● 免疫-介導(dǎo) 結(jié)腸炎[見警告和注意事項(5.2)]
● 免疫-介導(dǎo) 肝炎[見警告和注意事項(5.3)]
● 免疫-介導(dǎo)內(nèi)分泌病[見警告和注意事項(5.4)]
● 免疫-介導(dǎo) 腎炎和腎功能不全[見警告和注意事項(5.5)]
● 免疫-介導(dǎo)皮炎[見警告和注意事項(5.6)]
● 免疫-介導(dǎo) 腦炎[見警告和注意事項(5.7)]
● 其他免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)[見警告和注意事項(5.8)]
● 輸注反應(yīng)[見警告和注意事項(5.9)]
6.1 臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發(fā)生率。
在警告和注意事項節(jié)描述數(shù)據(jù)和在試驗1中以下反映作為單藥對OPDIVO暴露，在試驗1，3，在NSCLC中單臂試驗中納入978例患者，對臨床顯著不良反應(yīng)?；蛞豁椓硗鈩┝堪l(fā)現(xiàn)研究(n=306)給予OPDIVO作為單藥在劑量0.1至10 mg/kg每2周[見警告和注意事項(5.1，5.8)]。此外，用OPDIVO，與易普利姆瑪聯(lián)用臨床上顯著不良反應(yīng)，是在在188例有黑色素瘤患者被納入在試驗4(n=94)或一個另外劑量-發(fā)現(xiàn)研究(n=94)給予OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用在劑量OPDIVO范圍從0.3至3 mg/kg和易普利姆瑪?shù)膭┝糠秶鷱?至3 mg/kg中評價，正在進行的臨床試驗通過免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)報告補充[見警告和注意事項(5.1，5.8)]。
下面描述數(shù)據(jù)在試驗1反映作為一個單藥對OPDIVO暴露和to OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用在試驗4，其中是在有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者進行的隨機化，陽性-對照試驗，和在試驗3，它是在有轉(zhuǎn)移非-鱗狀非-小細胞肺癌患者(NSCLC)一個隨機化試驗。
不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤
OPDIVO作為一個單藥OPDIVO作為 單藥評價安全性在試驗1，一項隨機化，開放試驗在其中370例患者有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤接受OPDIVO 3 mg/kg每2周(n=268)或研究者選擇的化療(n=102)，或達卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡鉑[carboplatin] AUC 6每3周加紫杉醇[paclitaxel]175 mg/m2每3周的聯(lián)用[見臨床研究(14.1)]，在OPDIVO-治療患者中位暴露時間為5.3個月(范圍：1天至13.8+個月)用中位數(shù)8劑(范圍：1至31)和在化療-治療患者為2個月(范圍：1天至9.6+個月)。在這個正在進行試驗中，24%患者接受OPDIVO共長于6個月和3%患者接受OPDIVO共長于1 年。
在試驗1中，患者曾被紀錄用易普利姆瑪治療疾病進展和，if BRAF V600突變陽性，一個BRAF 抑制劑。試驗排除有自身免疫疾病，以前易普利姆瑪-相關(guān)4級不良反應(yīng)(除對內(nèi)分泌病)或未能解決的3級易普利姆瑪-相關(guān)不良反應(yīng)或開始事件12周內(nèi)不能適當控制，患者有一種情況需要慢性用皮質(zhì)激素慢性全身治療(>10 mg每天潑尼松當量)或其他免疫抑制藥物，a positive test對乙型或丙型肝炎測試陽性，和一個HIV病史患者。
在OPDIVO組和化療組研究人群特征是相似：66%男性，中位年齡59.5歲，98%白種人，基線ECOG體能狀態(tài)0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮膚黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，73%接受對晚期或轉(zhuǎn)移疾病2種或更多以前治療，和18%有腦轉(zhuǎn)移。在OPDIVO組有更多患者在基線時升高的LDH (51%相比38%)。
在9%患者為不良反應(yīng)OPDIVO被終止。26%接受OPDIVO患者為一種不良反應(yīng)有藥物延遲。接受OPDIVO患者41%發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。接受OPDIVO患者42%發(fā)生3級和4不良反應(yīng)。 接受OPDIVO患者報道最頻繁在2%至低于5%的3級和4不良反應(yīng)是腹痛，低鈉血癥，谷草轉(zhuǎn)氨酶增加，和脂肪酶增加。
表2總結(jié)在試驗1至少10%的OPDIVO-治療患者發(fā)生的不良反應(yīng)。最常見不良反應(yīng)(至少20%患者報道)是皮炎。
在試驗1低于10%用OPDIVO治療患者中其他臨床上重要不良反應(yīng)是：
心臟病：室性心律不齊
眼疾?。汉缒そ逘铙w炎
一般疾病和注射部位情況：輸注相關(guān)反應(yīng)
調(diào)查：淀粉酶增加，酯酶升高
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。貉?，周圍和感覺神經(jīng)病變
皮膚和皮下組織疾?。簞兠撔云ぱ?，多形性紅斑，白癜風，銀屑病
?
OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用
在試驗4，一項隨機化，雙盲試驗其中140利以前未治療過患者有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤接受OPDIVO 1 mg/kg與易普利姆瑪聯(lián)用3 mg/kg每3周共4個療程，接著OPDIVO 3 mg/kg作為一個單藥每2周(n=94)或單藥易普利姆瑪3 mg/kg每3周共4個療程接著安慰劑每2周(n=46)評價OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用給藥的安全性[見臨床研究(14.1)]。對OPDIVO暴露的中位時間是 2.2個月(范圍：1天至10個月)。接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者中29%被暴露于OPDIVO 共至少6個月。
試驗4納入患者未曽接受全身抗癌治療對不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤和排除有眼黑色素瘤，自身免疫疾病，任何條件需要慢性全身治療用皮質(zhì)激素(多于10 mg每天潑尼松當量)或其他免疫抑制藥物，對乙型或丙型肝炎陽性測試，或一個HIV病史患者。
研究人群特征為：67%男性，中位年齡65歲，98%白種人，基線ECOG體能狀態(tài)0(82%)或1(17%)，46%有M1c期疾?。?5%在基線時有升高的LDH，3%有一個腦轉(zhuǎn)移史，和23%有BRAF V600突變-陽性黑色素瘤。在OPDIVO加易普利姆瑪組有更多患者有皮膚黑色素瘤(84%相比62%)，而在易普利姆瑪組有肢端/黏膜黑色素瘤患者比例更大(8%相比21%)。
嚴重不良反應(yīng)(62%相比39%)，不良反應(yīng)導(dǎo)致永久終止(43%相比11%)或給藥延遲(47%相比22%)，和3或4級不良反應(yīng)(69%相比43%)接受OPDIVO加易普利姆瑪患者與接受單藥易普利姆瑪患者比較所有都發(fā)生更頻。在OPDIVO加易普利姆瑪組，27%(25/94)患者沒有完成全部四個療程的OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用。在56例患者(59%)在OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用給藥期間第一次出現(xiàn)3或4級不良反應(yīng)而OPDIVO作為單藥，9例患者(10%)在給藥期間經(jīng)歷第一次出現(xiàn)3或4級不良反應(yīng)。
當與單藥易普利姆瑪比較導(dǎo)致OPDIVO終止最常見不良反應(yīng)是結(jié)腸炎(16%相比2%)，腹瀉 不用皮質(zhì)激素治療(4%相比4%)，ALT水平升高(4%相比0)，肺炎(3%相比0)，和AST增加(3%相比0)。OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用最頻繁嚴重不良事件，當與單藥易普利姆瑪比較，是結(jié)腸炎(17%相比9%)，腹瀉(9%相比7%)，發(fā)熱(6%相比7%)，和肺炎(5%相比0)。在試驗4接受OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用最常見不良反應(yīng)(至少20%患者報道)是皮炎，瘙癢，頭痛，嘔吐，和結(jié)腸炎。表4 總結(jié)用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療患者發(fā)生至少10%選定的不良反應(yīng)的發(fā)生率。
用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療患者低于10%其他臨床上重要不良反應(yīng)是：
神經(jīng)系統(tǒng)疾?。褐車窠?jīng)病
胃腸道疾病：口炎，結(jié)腸穿孔
?
轉(zhuǎn)移非-鱗狀非-小細胞肺癌
在試驗3中，一項隨機化，開放，多中心試驗在有轉(zhuǎn)移非-鱗狀NSCLC和用或一項以前基于雙鉑化療方案后進展患者評價OPDIVO的安全性[見臨床研究(14.2)]?；颊邭v時60分鐘接受3 mg/kg的OPDIVO(n=287)靜脈給予每2周或多西他賽(n=268)靜脈給予在75 mg/m2每3周，在OPDIVO-治療患者治療的中位時間為2.6個月(范圍：0至24.0+個月)和在多西他賽-治療患者為2.3個月(范圍：0至15.9個月)。在該試驗，30%患者接受OPDIVO共較長于6個月和20%患者接受OPDIVO共較長于1年。
試驗3排除有活動性自身免疫疾病，醫(yī)療條件需要全身免疫抑制，或有癥狀性間質(zhì)性肺病患者。
所有隨機化患者中位年齡為62歲(范圍：21至85)；OPDIVO組37%患者為≥65歲和在多西他賽組47%患者為≥65歲，55%為男性，和92%為白種人。12%患者有腦轉(zhuǎn)移和ECOG體能狀態(tài)為0(31%)或1(69%)。
在13%患者OPDIVO被終止，和29%患者為一種不良反應(yīng)被延遲。接受OPDIVO患者47%發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。接受OPDIVO患者至少2%報道的最頻繁嚴重不良反應(yīng)為肺炎，肺栓塞，呼吸困難，胸腔積液，和呼吸衰竭。在OPDIVO臂，7例由于感染死亡包括一例卡氏肺囊蟲肺炎，4例是由于肺栓塞，和一例由于邊緣性腦炎死亡。
最常見不良反應(yīng)(至少20%患者被報道)是疲乏，肌肉骨骼痛，咳嗽，食欲減退，和便秘。表6 總結(jié)至少10%的OPDIVO-治療患者較頻發(fā)生選定的不良反應(yīng)。?
用OPDIVO治療患者中觀察到其他臨床上重要不良反應(yīng)和其發(fā)生在多西他賽-治療患者 發(fā)生相似的發(fā)生率和沒有列在第6節(jié)其他處包括：疲乏/虛弱(49% 1-4級，6% 3-4級)，肌肉骨骼痛(36%)，胸腔積液(5.6%)，肺栓塞(4.2%)，蕁麻疹(1.4%)，和風濕性多肌痛(0.3%)。?
6.2 免疫原性如同所有治療性蛋白，存在免疫原性潛能。
在532例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治療患者和可評價對存在抗nivolumab抗體，67例患者(12.6%)用一種電化學(xué)發(fā)光(ECL)分析對治療-出現(xiàn)抗-nivolumab抗體測試陽性。在5例患者(0.9%)檢測到中和抗體。沒有用抗-nivolumab結(jié)合抗體發(fā)展改變的藥代動力學(xué)圖形或毒性圖形證據(jù)。
用OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用治療105患者和評價對抗-nivolumab抗體的存在，23例患者(21.9%)用一種ECL分析對治療-出現(xiàn)抗-nivolumab抗體被測試陽性。在一例患者(1%)被檢測到對nivolumab的中和抗體。隨抗-nivolumab抗體的發(fā)展沒有改變的毒性圖形的證據(jù)。
抗體形成的檢測是高度依賴于分析的靈敏度和特異性。此外，在某個分析中觀察到抗體陽性發(fā)生率(包括中和抗體)可能受幾種因素影響包括分析方法學(xué)，樣品處置，采樣時間，同時藥物，和所患疾病。因為這些理由，比較對OPDIVO抗體發(fā)生率與其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。
7 藥物相互作用未曾用OPDIVO進行正式藥代動力學(xué)藥物-藥物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠風險總結(jié)
根據(jù)其作用機制[見臨床藥理學(xué)(12.1)]和來自動物研究，當給予妊娠婦女OPDIVO可致胎兒危害[見臨床藥理學(xué)(12.1)]。在動物生殖研究中，在器官形成期開始至分娩給予nivolumab至食蟹猴導(dǎo)致流產(chǎn)增加和早產(chǎn)嬰兒死亡[見數(shù)據(jù)]。已知人IgG4跨越胎盤屏障和nivolumab是一種免疫球蛋白G4(IgG4)；因此，nivolumab有潛力可從母親傳遞到發(fā)育中的胎兒。在妊娠第二和第三個三個月期間OPDIVO的效應(yīng)可能更大。藥物相關(guān)聯(lián)風險沒有可供利用的人數(shù)據(jù)。忠告妊娠婦女對胎兒的潛在風險。
不知道對適應(yīng)證人群主要出生缺陷和流產(chǎn)背景風險；但是，在美國一般人群臨床上認可的妊娠主要出生缺陷的背景風險為2-4%和流產(chǎn)為15-20%。
數(shù)據(jù)
動物數(shù)據(jù)
PD-1/PD-L1通路的中央功能是通過維持母體對胎兒的免疫耐受性保存妊娠。在鼠類妊娠模型中PD-L1信號的阻斷曾顯示破壞對胎兒耐受性和增加胎兒丟失。在器官形成期開始至分娩接受每周2次，在nivolumab暴露水平較高于在臨床劑量3 mg/kg的nivolumab(根據(jù)AUC)觀察到9和42倍間猴中評價nivolumab對圍產(chǎn)期(產(chǎn)前和產(chǎn)后)發(fā)育的影響。Nivolumab給予導(dǎo)致一個非-劑量-相關(guān)增加自發(fā)性流產(chǎn)和增加新生猴死亡。根據(jù)其作用機制，胎兒暴露于nivolumab可能增加發(fā)生免疫介導(dǎo)疾病風險或改變正常免疫反應(yīng)和在PD-1敲除小鼠曾報道免疫介導(dǎo)疾病。在用nivolumab處理的食蟹猴的活存嬰猴(18/32與媒介物暴露嬰猴11/16比較)，在6個月產(chǎn)后期自始至終沒有明顯畸形和對神經(jīng)行為，免疫學(xué)或臨床病理學(xué)參數(shù)影響。
8.2 哺乳風險總結(jié)
不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因為許多藥物，包括抗體被排泄在人乳汁和因為哺乳嬰兒來自O(shè)PDIVO嚴重不良反應(yīng)的潛能，忠告婦女用OPDIVO治療期間終止哺乳。
8.3 生殖潛能女性和男性避孕
根據(jù)其作用機制，當給予妊娠婦女時OPDIVO可能致胎兒危害[見特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性，用OPDIVO治療期間和OPDIVO末次劑量后共至少5個月使用有效避孕。
8.4 兒童使用尚未在兒童患者中確定OPDIVO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用在試驗1中272例患者隨機化至OPDIVO，35%患者是65歲或以上和15%是75歲或以上。在試驗3中，292例患者隨機化至OPDIVO，37%患者是65歲或以上和7%是75歲或以上。在這些試驗中，老年患者和較年輕患者間未報道安全性或療效總體差別。在試驗4，OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用，沒有包括充分數(shù)量年齡65歲和以上患者以確定他們的反應(yīng)是否不同于較年輕患者。
8.6 腎受損根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析，在有腎受損患者無劑量調(diào)整建議[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。
8.7 肝受損根據(jù)一項群體藥代動力學(xué)分析，對有輕度肝受損患者無劑量調(diào)整建議。尚未在有中度或嚴重肝受損患者中研究OPDIVO[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。
10 藥物過量沒有用OPDIVO藥物過量的資料。
11 一般描述Nivolumab是一個人單克隆抗體阻斷PD-1及其配體，PD-L1和PD-L2間相互作用。Nivolumab是一種IgG4 kappa免疫球蛋白有計算的分子質(zhì)量146 kDa。
OPDIVO是一種無菌，無防腐劑，無熱原，清晰至乳白色，無色至至淺黃色的液體含光(少許)顆粒。OPDIVO注射液為靜脈輸注以一次用小瓶中供應(yīng)，每mL的OPDIVO溶液含nivolumab 10 mg，甘露醇(30 mg)，噴替酸(0.008 mg)，聚山梨醇80(0.2 mg)，氯化鈉(2.92 mg)，檸檬酸鈉二水合物(5.88 mg)，和 注射用水，USP?？赡芎}酸和/或氫氧化鈉調(diào)整pH至6。
12 臨床藥理學(xué)
12.1 作用機制PD-1配體，PD-L1和PD-L2，與T細胞上發(fā)現(xiàn)的PD-1受體的結(jié)合，抑制T-細胞增殖和細胞因子產(chǎn)生。在有些腫瘤發(fā)生PD-1配體的上調(diào)和通過這個通路信號可能對腫瘤活性T-細胞免疫監(jiān)視的抑制作用有貢獻。Nivolumab是一種人免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體結(jié)合至PD-1受體和阻斷它與PD-L1和PD-L2相互作用，釋放PD-1通路-介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的抑制作用，包括抗-腫瘤免疫反應(yīng)。在同基因型小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性導(dǎo)致腫瘤生長減低。
Nivolumab(抗-PD-1)和易普利姆瑪(抗-CTLA-4)聯(lián)合介導(dǎo)抑制作用導(dǎo)致增強的T-細胞功能大于任一單獨抗體，和導(dǎo)致在轉(zhuǎn)移黑色素瘤中改進抗腫瘤反應(yīng)，在鼠類協(xié)同腫瘤模型中，PD-1和CTLA-4的雙重阻斷導(dǎo)致抗腫瘤活性增加。
12.3 藥代動力學(xué)利用一種群體PK方法對單藥OPDIVO和OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用二者評價Nivolumab 藥代動力學(xué)(PK)。
OPDIVO作為單藥：在患者中跨越劑量范圍0.1至20 mg/kg作為一個單劑量或作為多劑量OPDIVO每2或3周給予研究nivolumab的藥代動力學(xué)(PK)。幾何均數(shù)(變異系數(shù)%[CV%])清除率(CL)為9.5 mL/h(49.7%)，在穩(wěn)態(tài)時分布容積幾何均數(shù)(Vss)是8.0 L(30.4%)，而幾何均數(shù)消除半衰期(t1/2)幾何均數(shù)為26.7天(101%)。當在3 mg/kg每2周給予時，在12周時達到nivolumab的穩(wěn)態(tài)濃度，而全身積蓄約3-倍。在跨越劑量范圍0.1至10 mg/kg給予每2周The暴露 對nivolumab的暴露與劑量正比例地增加。
OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用：nivolumab的幾何均數(shù)(%CV) CL，Vss，和末端半衰期分別為 10.0 mL/h(50.3%)，7.92 L(30.1%)，和24.8 days(94.3%)。當聯(lián)合給藥時，nivolumab的CL增加24%，而對易普利姆瑪清除率沒有影響。當聯(lián)合給藥時，在存在抗-nivolumab抗體時nivolumab的清除率增加42%?？?易普利姆瑪抗體對易普利姆瑪清除率沒有影響。
特殊人群：根據(jù)一項群體PK分析，nivolumab的清除率隨體重增加支持基于體重劑量。群體PK分析提示以下因子對nivolumab清除率沒有臨床上重要影響：年齡(29至87歲)，性別，種族，基線LDH，PD-L1表達，腫瘤類型，腫瘤大小，腎受損，和輕度肝受損。
腎受損：通過在有輕度(eGFR 60至89 mL/min/1.73 m2; n=313)，中度(eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2; n=140)，或嚴重(eGFR 15至29 mL/min/1.73 m2; n=3)腎受損患者中一項群體PK分析評價腎受損對nivolumab的影響。發(fā)現(xiàn)有腎受損患者和有正常腎功能患者間nivolumab的清除率無臨床上重要差別[見特殊人群中使用(8.6)]。
肝受損：在有輕度肝受損(總膽紅素[TB]低于或等于正常上限[ULN]和AST大于ULN或TB低于ULN 1至1.5倍和任何AST; n=92)患者中一項群體PK分析評價肝受損對nivolumab清除率的影響。發(fā)現(xiàn)在有輕度肝受損患者和有正常肝功能患者間nivolumab的清除率無臨床上重要差別。未曾在有中度(TB大于 ULN 1.5至3倍和任何AST)患者或嚴重肝受損(TB大于ULN 3倍和任何AST)中研究Nivolumab[見特殊人群中使用(8.7)]。
13 非臨床毒理學(xué)
13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育力受損未進行研究評估nivolumab對致癌性或遺傳毒性潛能。未用nivolumab進行生育力研究。在猴中1-個月和3-個月重復(fù)給藥毒理學(xué)研究，在雄性和雌性生殖器官無令人注目影響；但是，在這些研究大多數(shù)動物沒有性成熟。
13.2 動物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)在動物模型中，PD-1信號的抑制作用增加有些感染嚴重程度和增強炎癥反應(yīng)。結(jié)核分枝桿菌感染的PD-1基因敲除小鼠與野生型對照比較表現(xiàn)出明顯減低活存，它與在這些動物中細菌增殖和炎癥反應(yīng)相關(guān)。PD-1敲除小鼠也曾顯示用淋巴細胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒感染后活存減低.
14 臨床研究
14.1 不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤OPDIVO作為一個單藥試驗1是一項多中心，開放試驗隨機化(2:1)有不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者接受或靜脈給予OPDIVO在3 mg/kg每2周或研究者選擇的化療，或單藥達卡巴嗪1000 mg/m2每3周或卡鉑AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周聯(lián)用?；颊弑灰笥杏没蛞灼绽番敽?，如BRAF V600突變陽性，一個BRAF抑制劑治療后疾病進展。試驗排除患者有自身免疫疾病，醫(yī)療情況需要全身免疫抑制，眼黑色素瘤，活動性腦轉(zhuǎn)移，或易普利姆瑪-相關(guān)4級不良反應(yīng)病史(除了對內(nèi)分泌疾病)或易普利姆瑪相關(guān)3級不良反應(yīng)沒有解決或開始事件12周內(nèi)被不是當?shù)乜刂?。對第一年隨機化9周，然后每6周，其后每12周進行腫瘤評估。
在試驗1中，在一項單臂，無對比藥，計劃單中期分析第一個120例患者接受OPDIVO評價療效和患者的最小隨訪時間為6個月。在這個人群中主要療效結(jié)局測量由盲態(tài)獨立中央評審利用實體腫瘤中反應(yīng)評價標準(RECIST 1.1)和反應(yīng)時間驗證客觀反應(yīng)率(ORR)。
在120例用OPDIVO治療患者中，中位年齡為58歲(范圍：25-88)，65%患者是男性，98%是白種人，而ECOG PS為0(58%)或1(42%)。疾病特征為M1c疾病(76%)，BRAF V600突變陽性(22%)，升高的LDH(56%)，腦轉(zhuǎn)移病史(18%)，和對轉(zhuǎn)移疾病2種或更多以前全身治療(68%)。
ORR為32%(95%可信區(qū)間：23，41)，OPDIVO-治療患者中由4例完全緩解和34例部分緩解組成。有反應(yīng)的38例患者中，33例患者(87%)已正在反應(yīng)有時間范圍從2.6+至10+個月，其中包括13例患者站在反應(yīng)6個月或更長。
在有和無BRAF V600突變陽性-黑色素瘤患者都有客觀反應(yīng)。
OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用
試驗4是一項多中心，雙盲試驗隨機化(2:1)患者有以前未治療，不能切除或轉(zhuǎn)移黑色素瘤治接受或OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用或單藥易普利姆瑪。關(guān)鍵合格性標準是無對轉(zhuǎn)移疾病以前全身治療；在首次劑量以前輔助治療完成至少6周是被允許?；颊哂醒酆谏亓觯顒有阅X轉(zhuǎn)移，自身免疫疾病，或醫(yī)療條件需要全身免疫抑制是不合格的。在聯(lián)用臂中患者接受OPDIVO 1 mg/kg和易普利姆瑪 3 mg/kg靜脈每3周共4劑，然后OPDIVO 3 mg/kg每2周直至疾病進展或不可接受毒性。在易普利姆瑪臂中患者接受易普利姆瑪3 mg/kg和OPDIVO-匹配安慰劑靜脈每3周共4劑接著安慰劑。在疾病進展時，在易普利姆瑪臂患者被提供OPDIVO 3 mg/kg每2周。隨機化被根據(jù)一個被FDA-批準的測試BRAF V600突變狀態(tài)分層。在隨機化后12周進行腫瘤評估然后對第一年每6周，和其后每12周。
在有BRAF V600野生型黑色素瘤患者主要療效結(jié)局測量是確證的ORR，由研究中按RECIST v1.1確定。另外的療效結(jié)局測量是研究中評估在BRAF V600野生型黑色素瘤患者中反應(yīng)時間和無進展生存(PFS)。
在109例被隨機化有BRAF V600野生型黑色素瘤患者中，中位年齡是66歲(范圍：27至87歲)；65%患者是男性；97%為白種人；ECOG性能評分為0(84%)或1(15%)。46%患者有M1c疾病，20%在基線時有升高的LDH，和100%無BRAF V600突變的證據(jù)。在基線特征中臂間臨床上重要差別是腦轉(zhuǎn)移病史(在聯(lián)用臂中6%和在易普利姆瑪臂無)，肢端/黏膜黑色素瘤(分別10%和24%)，和皮膚黑色素瘤(分別82%和57%)。隨機化至OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用患者中，59%接受4劑OPDIVO和易普利姆瑪跨越中位數(shù)9.1周(范圍：9.0周至26.3周)。
研究顯示對患者隨機化至OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用與隨機化至單藥易普利姆瑪患者比較統(tǒng)計顯著增加確證的ORR(見表8)。
43例者隨機化至OPDIVO與易普利姆瑪聯(lián)用中9患者(21%)有反應(yīng)持續(xù)時間范圍從3至7個月 曾反應(yīng)后進展，死亡，或接受隨后治療。其余34患者(79%)在最終分析時間有正在進行的反應(yīng)；在14例患者正在反應(yīng)的持續(xù)時間是至少 6個月但低于9個月和在20例患者正在反應(yīng)的持續(xù)時間是至少9個月。14.2 轉(zhuǎn)移非-小細胞肺癌轉(zhuǎn)移鱗狀NSCLC的二線治療
試驗2是一項隨機化(1:1)，開放研究納入272例患者有轉(zhuǎn)移鱗狀NSCLC患者曽經(jīng)歷一項以前基于雙鉑化療方案期間或后疾病進展。患者接受OPDIVO(n=135)靜脈給予在3 mg/kg每2周或多西他賽(n=137)靜脈給予在75 mg/m2每3周。這項研究包括患者不管他們的PD-L1狀態(tài)。該試驗排除有自身免疫疾病，癥狀性間質(zhì)性肺疾病，或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者?；颊哂兄委熯^腦轉(zhuǎn)移為合格如納入前神經(jīng)學(xué)返回至基線至少2周，和或不用皮質(zhì)激素，或用一個穩(wěn)定或減低劑量<10 mg每天潑尼松當量。首次腫瘤評估是在隨機化后9周進行和其后繼續(xù)每6周。主要療效結(jié)局測量是總體生存(OS)。
在試驗2中，中位年齡為63歲(范圍：39至85)有44%≥65歲和11%≥75歲?；颊叨鄶?shù)是白種人(93%)和男性(76%)?；€ECOG體能狀態(tài)是0(24%)或1(76%)。
該試驗對患者隨機化至OPDIVO當與多西他賽比較時顯示一個OS統(tǒng)計學(xué)顯著改進在預(yù)先指定的中期分析當觀察到199事件時(為最終分析計劃事件數(shù)的86%)(表9和圖1)。?
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圖1：總體生存 - 試驗2
轉(zhuǎn)移非-鱗狀NSCLC的二線治療
試驗3是一項582例有轉(zhuǎn)移非-鱗狀NSCLC曽經(jīng)歷一個以前基于雙鉑化療方案期間或后疾病進展患者隨機化(1:1)，開放研究。允許有已知的敏化EGFR突變或ALK易位患者適當以前靶向治療?；颊呓邮躉PDIVO(n=292)靜脈給予在3 mg/kg每2周或多西他賽(n=290)靜脈給予在75 mg/m2每3周。隨機化是按以前維持治療(是相比否)和以前治療數(shù)(1相比2)分層。試驗排除有自身免疫疾病，醫(yī)療條件需要全身免疫抑制，癥狀性間質(zhì)性肺疾病，或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移的患者，患者有治療過腦轉(zhuǎn)移是合格的如果神經(jīng)學(xué)穩(wěn)定。在隨機化后9周進行第一次評估和其后每6周繼續(xù)。主要療效結(jié)局測量是總體生存(OS)。另外療效結(jié)局測量是研究者評估客觀反應(yīng)率(ORR)和無進展生存(PFS)。此外，進行被PD-L1表達定義的亞組預(yù)先指定分析。
在試驗3，中位年齡為62歲(范圍：21至85)有42%患者≥65歲和7%患者≥75歲?；颊叩亩鄶?shù)是白種人(92%)和男性(55%)；被納入患者的多數(shù)在歐洲(46%)接著美國/加拿大(37%)和世界其他地方(17%)?；€ECOG體能狀態(tài)是0(31%)或1(69%)，79%是以前/當前吸煙者，3.6%有NSCLC有ALK重排，14%有NSCLC有EGFR突變，和12%有以前治療過的腦轉(zhuǎn)移。以前治療包括雙鉑方案(100%)和40%接受維持治療作為胰腺方案的一部分。組織學(xué)亞型包括 腺癌(93%)，大細胞(2.4%)，和支氣管肺泡(0.9%)。
試驗3顯示在預(yù)先指定的準確分析當觀察到413事件(對最終分析被計劃事件數(shù)的93%)對隨機化至OPDIVO患者當與多西他賽比較總體生存OS一個統(tǒng)計上顯著改進(表10和圖2)。
圖2：總體生存 - 試驗3
試驗完成后檔案腫瘤標本被評價PD-L1表達?？缭窖芯咳巳?，22%(127/582)患者有非-可量化結(jié)果。其余的455例患者，在回顧性測定亞組中利用PD-L1 IHC 28-8 pharmDx分析根據(jù)PD-L1測試患者的比例為：46%(209/455) PD-L1陰性，被定義為<1%腫瘤細胞表達PD-L1和54%(246/455)有PD-L1表達，被定義為≥1%的腫瘤細胞表達PD-L1。在246例患者有腫瘤表達PD-L1之中，26%(65/246)有≥1%，但 <5% 腫瘤細胞有陽性染色，7%(16/246) 有≥5% <10% 腫瘤細胞有陽性染色，而67%(165/246)有大于或等于10%腫瘤細胞有陽性染色。圖3總結(jié)了按腫瘤細胞表達PD-L1百分率確定的亞組中生存預(yù)先指定分析的結(jié)果。圖4總結(jié)按腫瘤細胞表達PD-L1的百分率確定的亞組中無進展生存的預(yù)先指定分析的結(jié)果。
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圖3：森林圖：根據(jù)PD-L1表達的總體生存OS - 試驗3
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圖4：森林圖：試驗3根據(jù)PD-L1表達的無進展生存時間PFS。
16 如何供應(yīng)/貯存和處置OPDIVO?(nivolumab)可得到如下：
冰箱2°C至°C(36°F至46°F)貯存OPDIVO。避光保護貯藏在原包裝直至使用。不要凍結(jié)或搖晃。
17 患者咨詢資料忠告患者閱讀FDA-批準的患者說明書(用藥指南)‘
告知患者可能需要皮質(zhì)激素治療和OPDIVO中斷或終止的免疫-介導(dǎo)不良反應(yīng)的風險，包括：
●肺炎：忠告患者對任何新咳嗽，胸痛，或氣短或惡化立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.1)]。
● 結(jié)腸炎：忠告患者對腹瀉或嚴重腹痛立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.2)].
● 肝炎：忠告患者對黃疸，嚴重惡心或嘔吐，右腹痛，昏睡，或易瘀傷或出血立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.3)]。
●內(nèi)分泌?。褐腋婊颊邔Υ贵w炎，腎上腺皮質(zhì)功能不全，甲狀腺功能減退，和甲狀腺功能亢進的體征或癥狀立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.4)]。
● 腎炎和腎功能不全：忠告患者立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者隨腎炎體征或癥狀包括尿輸出量減低，尿血，踝腫脹，食欲減退，和腎功能不全任何其他癥狀[見警告和注意事項(5.5)]。
●皮炎：忠告患者對皮炎立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者 [見警告和注意事項(5.6)]。
● 腦炎：忠告患者對腦炎神經(jīng)學(xué)體征或癥狀立即聯(lián)系其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.7)]。
● 輸注反應(yīng)：忠告患者輸注反應(yīng)的潛在風險[見警告和注意事項(5.9)]。
● 生殖潛能女性：忠告生殖潛能女性對胎兒危害和一個已知或懷疑妊娠告知其衛(wèi)生保健提供者[見警告和注意事項(5.10)，特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潛能女性在用OPDIVO治療期間和OPDIVO的末次劑量后共至少5個月使用有效避孕[見特殊人群中使用(8.3)]。
● 哺乳：忠告婦女當用OPDIVO時不要哺乳喂養(yǎng)[見特殊人群中使用(8.2)]。
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